В одном экземпляре: возможности персонифицированной медицины
Через 12 лет после победы над раком молочной железы (ей пришлось пережить тяжелейший курс химиотерапии и две операции по удалению самой железы) Тереза Маккеун столкнулась с болезнью вновь, причем в еще более агрессивной форме. На сей раз не помогла и химиотерапия. День за днем женщина проводила в кресле у себя в гостиной – она была слишком слаба, чтобы передвигаться. Из последних сил Тереза вела четыре дневника – по одному для мужа и для трех детей: записывала мысли о будущем, которое для нее, как она тогда думала, уже никогда не наступит.
Ее тело иссохло до 45 килограммов – из-за опухолей, поразивших желудочно-кишечный тракт, она почти не могла есть. Тереза не из тех, кто впадает в ярость или в панику, однако перед очередной операцией она по-настоящему затосковала. «Я постоянно молилась, если исход окажется неблагоприятным или если что-то пройдет не так, то пусть я поскорее умру, – вспомнила она слова, которые сказала тогда старшей дочери. – Я не знаю, сколько боли я еще способна вытерпеть».
Полная отчаяния и решимости, она спросила у хирурга Джейсона Сиклика, известны ли ему какие-нибудь экспериментальные способы лечения, которые могли бы продлить ей жизнь. По стечению обстоятельств Джейсон оказался одним из руководителей программы исследований, позднее названной «точной», или «персонифицированной», медициной. Новаторский подход, основанный на последних достижениях в области анализа генетических данных, имеет все шансы не только полностью изменить подход к лечению рака, но и перевернуть всю медицинскую практику. Вместо разделения пациентов по категориям заболеваний, точная медицина направлена на предотвращение, диагностику и лечение, исходя из уникальных биохимических особенностей каждого конкретного пациента.
Тереза решила обследоваться в рамках персонализированной программы I-PREDICT (по-английски «я предсказываю»), разрабатываемой в Мурзовском центре рака при Калифорнийском университете (Сан-Диего). Здесь, вместо того чтобы определить место развития раковых метастазов и попытаться от них избавиться хирургическим путем, анализируют ДНК раковых клеток пациента, а затем с помощью специальных программ компьютер обрабатывает данные по тысячам разновидностей генов (аллелям), сотням лекарств и миллионам схем лечения, чтобы подобрать методику, которая наилучшим образом будет бороться с недугом, поразившим конкретного пациента. Это могут быть и новые методы иммунотерапии, и классическая химиотерапия, и лечение гормонами или препараты, ранее вовсе не использовавшиеся для борьбы с раком.
«Все очень просто, – утверждает онколог Резел Курзрок, глава Мурзовского центра. – Определяющим фактором при выборе путей лечения являются особенности опухоли каждого пациента, а не то обстоятельство, какая часть тела поражена, и не данные о типе рака, которым страдают сотни других людей. Главное – сам пациент, который сидит передо мной, со всеми его индивидуальными особенностями».
В опухолях Терезы присутствовали разные мутации. «Раньше мы могли лишь, потупив взгляд, утешать таких пациентов», – продолжает Резел. Теперь же они стали лучшими кандидатами для нового метода иммунотерапии, основанного на подавлении контрольных точек иммунной системы. Лекарства, созданные для такого лечения, предотвращают связывание синтезируемых опухолью белков с иммунными клетками с последующей их блокировкой. В итоге восстанавливается иммунная система организма, которая сама начинает бороться с раком. И чем больше мутаций в опухоли, тем больше мишеней для атаки у восстанавливающихся иммунных клеток.
(Листайте вправо, чтобы посмотреть галерею целиком)
Программа I-PREDICT подобрала Терезе ниволумаб – блокатор контрольных точек, одобренный для лечения прогрессирующей меланомы, рака почек и определенных видов рака легких, но не для рака молочной железы. После двух инъекций уровень онкомаркеров в крови женщины снизился более чем на три четверти. Через четыре месяца после курса терапии анализы не выявили и следа рака.
Жарким летним днем, через полтора года после того, как Тереза решилась на эксперимент, 57-летняя женщина показывает мне свой сад в калифорнийском Валли-Сентере: огромное пространство среди иссушенных солнцем холмов пестрит цветущими кустами роз красного, белого, лилового и ярко-желтого цветов. «Меня переполняет чувство благодарности, – восклицает она. – Я обожаю точную медицину! Я восхищаюсь тем, что доктора научились устанавливать причину мутации и способ борьбы с ней. Это намного лучше химиотерапии с ее побочными эффектами. Нужно ускорить внедрение таких методов!»
Персонифицированный подход меняет саму суть медицины, как правило предлагающей лечение, способное помочь самому широкому кругу людей. Но при такой «всеохватности» остается вероятность, что оно не поможет в вашем конкретном случае, а то и навредит. Ведь каждый из нас обладает целым набором молекулярно-генетических особенностей, существенно влияющих на здоровье.
Ученые по всему миру создают инструментарий точной медицины, немыслимый каких-то десять лет назад: тканевая инженерия, клеточное программирование, редактирование генов и многое другое. Скоро, благодаря науке, определение риска развития рака, предсказание сердечных и многих других заболеваний станет вполне возможным за годы до начала их развития. Эта работа создает предпосылки – манящие (а кого-то и пугающие) – вплоть до редактирования генома эмбрионов, позволяющего предотвратить передачу по наследству генетических заболеваний. Уже в недалекой перспективе перед нами откроются возможности для лечения наиболее сложных форм рака. Скажем, прошлой весной ученые из Национального института онкологии США сообщили о невероятном улучшении состояния женщины с прогрессирующим раком молочной железы: у Джуди Перкинс из Флориды для разрушения опухоли были задействованы ее собственные иммунные клетки. Группа исследователей под руководством пионера иммунотерапии Стивена Розенберга секвенировала ДНК клеток ее опухоли для анализа мутаций, а также выделила образцы иммунных клеток – инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, – чтобы установить, какие из них способны распознавать генетические дефекты опухоли Джуди. Затем исследователи синтезировали мириады требуемых лимфоцитов и ввели их в организм пациентки, добавив блокатор контрольных точек.
Конечно, единичный успех – еще не революция: два других пациента, получивших экспериментальное лечение Розенберга, скончались. «Я лишь тоненький лучик надежды, – говорит Джуди. – Необходимо гораздо больше таких, как я, чтобы научиться управлять иммунной системой». Самым ценным в этой истории можно считать не само лечение, а то, что явило всю мощь точной медицины: оказалось, что мутации, способствующие развитию рака, одновременно являются ахиллесовой пятой самого заболевания.
(Листайте вправо, чтобы посмотреть инфографику целиком)
Всего 30 лет назад ученые считали невозможным расшифровку генетического кода и секвенирование 3,2 миллиарда пар оснований в ДНК человека. «Это казалось сказкой, – вспоминает Резел Курзрок. – Научное сообщество считало, что этого никогда не произойдет. Никогда! А в 2003 году все изменилось».
На проект «Геном человека», в котором участвовали ученые из шести стран, ушло 13 лет, и обошелся он примерно в миллиард долларов. В результате был секвенирован один геном. В наши дни стоимость секвенирования снизилась до тысячи долларов. Современные машины выдают результаты за день. Эта технология в сочетании с молекулярным анализом нового уровня позволила выявить поразительное биохимическое разнообразие: организм каждого человека уникален.
Чем больше ученые узнают о существующих различиях, тем грубее кажутся традиционные медицинские подходы. Взять, например, таблетки вроде статинов или кортикостероидов: большинство из тех, кто их принимает, поправляются. Однако геномика выявила случаи, когда этого не происходит. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США установило, что около сотни лекарств могут не давать ожидаемого эффекта у пациентов с определенными генетическими особенностями.
Порой исход может и вовсе оказаться летальным. Например, клопидогрел, часто назначаемый для предотвращения тромбообразования у перенесших инфаркт пациентов, бесполезен примерно для четверти всех больных: у этих людей определенный аллель гена синтезирует дефектную форму фермента, необходимого для активации лекарства. Алан Шулдинер, профессор медицины и генетик из Мэрилендского университета в Колледж-парке, выяснил, что при назначении таким пациентам данного препарата вероятность повторного инфаркта или даже смерти в течение года возрастает вдвое по сравнению с теми, у кого нет данного аллеля.
Многие эксперты утверждают, что через десять лет ДНК-профиль будет включаться в медицинскую карту каждого пациента. Некоторые медицинские учреждения даже начали предлагать секвенирование генома в рамках плановой профилактики – наряду с маммографией и колоноскопией. Как прогресс в компьютерных технологиях освободил нас от письменных столов, а затем привязал к смартфонам, так и перемены в медицине на основе геномики непредсказуемы – и, возможно, они даже подорвут устои классической медицины. Зато мы получим исчерпывающие данные о заболеваниях, которые грозят конкретному человеку в течение всей его жизни.
(Листайте вправо, чтобы посмотреть галерею целиком)
Заглянем в будущее – узнаем, каким оно может стать, – пообщавшись с генетиком Майклом Снидером, возглавляющим Центр геномики и персонифицированной медицины Стэнфордского университета. Последние девять лет он отслеживает молекулярные и физиологические маркеры в своем организме. Майклу даже удалось построить детализированную модель процессов в собственном организме, регистрирующую отклонения, которые могут сигнализировать о проблемах. Что-то вроде синоптической карты, отображающей атмосферные течения для предсказания ураганов.
Майкл и его лаборатория секвенировали его ДНК и теперь пытаются уследить за всеми изменениями в организме, регулярно анализируя кровь, мочу, кал и данные биосенсоров, которые он носит на обоих запястьях, на безымянном пальце и на правом предплечье. Также исследователи изучают экспрессию генов, белки, продукты обмена веществ и данные по физиологии – активность во время тренировок, пульс, температуру кожи и уровень кислорода в крови. Помимо этого Майкл делает магнитно-резонансную томографию, эхокардиографию и УЗИ внутренних органов, чтобы отслеживать их состояние в динамике, наряду с изменениями мышечной массы и плотности костной ткани. Для проведения генетических и молекулярных анализов он сам организовал 12 биотехнологических компаний.
Майкл отнюдь не мнителен: в свои 63 он по-прежнему строен и, если бы не проступающая лысина, легко бы мог сойти за недавнего аспиранта. Работа Майкла в Стэнфорде направлена на диагностику заболеваний на начальных стадиях, до того, как они проявятся в полной мере. Он стал собственным подопытным кроликом, подумав, что больше никто не согласится сдавать столько анализов и находиться под постоянным контролем.
«Никто и не ожидал, что я окажусь настолько интересен!» – смеется Майкл.
Четыре года назад анализы – за счет изменения пульса и уровня кислорода в крови – выявили инфекцию в его организме еще до того, как он заболел. Когда у него началась лихорадка, он предположил, что подхватил болезнь Лайма, и к моменту, когда классические анализы подтвердили его догадку, уже завершил курс антибиотиков. Майкл также наблюдал развитие диабета второго типа в своем организме. Его ДНК указывала на предрасположенность к данному недугу, но он не придавал этому значения: ведь вес у него был в норме, и никто в семье не страдал диабетом. Но после очень неприятной вирусной инфекции уровень глюкозы в крови повысился и оставался высоким, и он предположил, что диабет у него возможен. Сначала его лечащий врач, как и сам Майкл когда-то, отмел эту идею, однако анализы подтвердили наличие заболевания.
Снидер отказался от сладостей, удвоил часы езды на велосипеде и стал совершать шестикилометровые пробежки четыре раза в неделю. А еще он выяснил, какая еда приводит к всплеску уровня глюкозы. «Свинина барбекю», – с грустью вздыхает Майкл. И поменял свой рацион. Через девять месяцев уровень глюкозы нормализовался. Тем временем ученый привлек более сотни добровольцев для составления подобных профилей.
Я тоже решила принять участие в эксперименте и отправилась в Стэнфорд на анализы, включающие секвенирование генома. Орит Дейген-Розенфелд, консультант по генетическим вопросам из лаборатории Снидера, проводила меня в небольшой кабинет, и мы вместе прошлись по договору о согласии. Отдавала ли я себе отчет в том, что секвенирование ДНК может подтолкнуть меня на определенные решения, как, например, наличие мутации гена BRCA, связанной с раком молочной железы и яичников, подтолкнуло Анджелину Джоли к нашумевшей операции? Понимала ли я, что анализы способны выявить проблемы, с которыми я не смогу ничего поделать, вроде наличия изменений в гене APOE4, увеличивающих риск развития болезни Альцгеймера? Хотела ли я получить доступ к полным данным, только к тем, исходя из которых можно что-то предпринять, или, ничего не узнав, отдать результаты в пользу исследователей? Я поставила галочки, чтобы узнать все. И тут же почувствовала резь в желудке – видимо, тело подавало знак протеста. Медсестры взяли мазки в носу и с внутренней стороны щек, а также 16 пробирок крови.
Пока я ждала результаты, в памяти время от времени всплывали воспоминания о том, как в течение десяти лет отец постепенно все глубже погружался в деменцию. А каким оказалось мое генетическое наследство? Отгоняя неприятные мысли, я думала о маме. В свои 94 года она, живя в Нью-Йорке, сама себя обслуживает, ездит на метро, танцует и играет в маджонг в центре для пожилых. Главная задача генетического анализа – дать людям больший контроль за своим здоровьем. Однако впервые я задумалась о том, что мне мое досталось по наследству, и, повезло мне или нет – на это однозначно не было моей воли.
ДНК-тест не преподнес неприятных сюрпризов – Орит сказала об этом, как только мы установили видеосвязь для обсуждения результатов. Однако я не испытала облегчения в той степени, как того ожидала: тест, например, выявил, что мой организм плохо воспринимает некоторые лекарства, в том числе клопидогрел, так что мне следует применять альтернативные препараты, если доктор вдруг мне его назначит.
Тем временем исследование Снидера обнаружило интересные факты о геноме 17 процентов добровольцев. Один из них принимал лекарства от диабета второго типа на протяжении нескольких лет, как оказалось, ошибочно, так как страдал редкой наследственной формой заболевания. У другого выявилась мутация кардиомиопатии – заболевания сердечной мышцы, которое зачастую обнаруживают лишь после смерти больного.
Сам Майкл пять лет держал диабет под контролем. Затем уровень глюкозы в крови повысился и, несмотря на чередование диет и увеличение физических нагрузок, продолжал расти. Ему пришлось принимать лекарства.
Через несколько месяцев и лекарства перестали давать эффект. Снидер считает, что, изменив образ жизни, смог замедлить развитие заболевания, но все же без инъекций инсулина не обошлось. Его история – это предупреждение: даже новейшие достижения точной медицины и здоровый образ жизни могут оказаться бессильны перед слабыми звеньями генетического кода.
(Листайте вправо, чтобы посмотреть инфографику целиком)
С точки зрения геномики все мы похожи друг на друга на 99 процентов. Нас различают в среднем лишь несколько миллионов генетических вариаций. По последним данным, ученым удалось описать 665 миллионов аллелей – одни отличаются большими участками, другие – изменениями лишь в одном нуклеотиде – «кирпичике», из которых состоит ДНК. Как отличить безобидные странности от тех, которые несут в себе опасность? Подобно родителям, которые пытаются собрать игрушку из множества деталей и запутались в инструкциях по сборке, ученые лишь начали разбираться в этой головоломке.
Сложность задачи хорошо видна на примере эксперимента, поставленного в Университете Вандербильта, где ученые исследовали геномы 2022 человек и установили 122 редких аллеля двух генов, возможно связанных с нарушением сердечного ритма. Затем три лаборатории попытались установить, изменения каких аллелей потенциально наиболее опасны. Одна лаборатория выявила 16 таких аллелей, другая – 24, а третья – 17. Полученные результаты сравнили с данными по истории болезней участников и обнаружили, что практически ни один из носителей потенциально опасных аллелей не страдал нарушениями сердечного ритма. А значит, чтобы понять реальное содержание кода ДНК, потребуются годы кропотливой работы. Ведь опасные мутации редки, а связанные с ними болезни развиваются долгие годы.
Тем не менее исследователи продолжают использовать накопленные данные, раздвигая границы персонифицированной медицины. Ученые из Института Броада в Кембридже (Массачусетс) недавно представили что-то похожее на персональную матрицу оценки риска, с помощью которой можно рассчитать вероятность развития пяти серьезных и распространенных недугов: болезни сердца, рака молочной железы, диабета второго типа, воспаления кишечника и мерцание предсердий.
Чтобы выяснить, на что еще способны «точные медики», прошлой весной я посетила попечительский совет Седарс-Синай при Институте регенеративной медицины в Лос-Анджелесе, где мне на мониторе, соединенном с микроскопом, показали культуру клеток, выращенных на основе образцов крови взрослого донора. Ученым удалось «перепрограммировать» эту культуру и заставить развиваться вспять – в стволовые клетки. Затем группа под руководством нейрохимика Клайва Свендсена, возглавляющего институт, вырастила из них зачаток спинного мозга с генетическим кодом донора. «Похоже на научную фантастику, правда?! – восклицает Клайв. – Еще недавно это и было фантастикой».
Цель этих опытов состоит в том, чтобы создать модели для изучения заболеваний. Не просто какие-то обобщенные системы, а рабочую модель конкретного заболевания конкретного пациента. Например, в лаборатории Свендсена планируют синтезировать мини-копии фаллопиевых труб из крови больной раком яичника, выращивают ткани кишечника, используя клетки крови или кожи детей, страдающих болезнью Крона. Сам Свендсен изучает болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные состояния, для чего здесь и выращивают клетки головного и спинного мозга.
За основу ученые могут взять практически любую ткань взрослого человека. Они перепрограммируют ее с помощью белков, участвующих в экспрессии генов, чтобы обернуть «время вспять» и перевести специализированные клетки в зачаточное состояние. Затем перепрограммированные клетки – их называют индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками – помещают в «бульон», насыщенный факторами роста и другими белками. Рецепт «бульона» подбирают так, чтобы синтезировать именно ту функционирующую ткань, которая необходима для исследования. Вырастив ткань, ученые разделяют ее и выкладывают клетки на чип – миниатюрную прозрачную пластинку, пронизанную тонкими канальцами, по которым доставляются кровь и питательные вещества, необходимые для созревания клеток.
По словам Свендсена, данная модель важна для подбора новых лекарств, а также для предсказания реакции пациента на ту или иную программу лечения. «Поиск наиболее подходящего лекарства зачастую весьма болезненный, – продолжает он, приводя в пример эпилепсию. – Дети попадают в настоящий ад, когда доктора в течение месяцев перебирают одно лекарство за другим. Чип позволяет ежедневно чередовать препараты, пока не попадется тот, который купирует приступы».
Некоторые критики считают, что перепрограммированные клетки на чипе дают лишь приблизительное представление о протекающих в организме процессах. Я спросила у Свендсена, можно ли узнать, например, как скажется прием лекарства от эпилепсии на работе печени или сердца? Он ответил, что все очень просто: можно на основе стволовых клеток создать мини-копии этих органов и проверить лекарство на них.
Куда же заведут нас клеточные и геномные технологии в медицине? В лаборатории Шухрата Миталипова в Орегонском университете науки и здоровья (Портленд) знают ответ. Шухрат, родившийся в Казахстане и получивший научную степень в Москве, в своих исследованиях использует CRISPR-Cas9-технологию для редактирования ДНК человеческого эмбриона – своего рода «белковые ножницы».
Миталипов и его группа вырезали этими «ножницами» участок передающегося по отцовской линии гена, связанный с потенциально смертельным заболеванием сердца – гипертрофической кардиомиопатией, поскольку яйцеклетки здорового донора были оплодотворены спермой мужчины, страдавшего данным заболеванием. Если бы полученные эмбрионы развились дальше, у них уже не было бы патологии, и они не передали бы генетический дефект по наследству. (Конечно, Шухрат, возглавляющий университетский Центр эмбриональных клеток и генной терапии, выращивал эмбрионы лишь три дня, а затем их клетки использовались для всевозможных анализов.) И пусть генетический «ремонт» помог не во всех случаях, ученый убежден, что, улучшив технологию, мы сможем избавиться от любого из 10 тысяч заболеваний, вызванных единичными мутациями.
Пока мы с Шухратом шли через небольшую комнату, в которой исследователи из его группы проводят эксперименты, я спросила, не обеспокоен ли он тем, что его работа может быть использована для редактирования эмбрионов на наличие определенных черт по желанию родителей. «Я не редактирую гены, не манипулирую с ними! – гневно вскинул руки он. – Я лишь корректирую. Разве это плохо?»
В 1978 году появление на свет первого ребенка из пробирки тоже спровоцировало волну протестов: боялись, что детей начнут «делать на заказ». С тех пор с помощью экстракорпорального оплодотворения и других репродуктивных технологий родилось более 8 миллионов детей.
Страхи отступают, когда прорывные технологии становятся обыденностью. Именно такая участь ожидает редактирование генов и другие методы, которые еще несколько лет назад невозможно было и представить. Революция же, которую нам сулит персонифицированная медицина, не похожа ни на что из пережитого человечеством: она дает возможность узнать о нашем организме то, что всегда было неведомым, и заглянуть в личное медицинское будущее. Она двигает науку в новую область биологических манипуляций и улучшений.
Крыса может жить без воды дольше, чем верблюд, и вообще дольше всех млекопитающих. - :
